Фамилия Гельперина — женская форма, в то время как основная, мужская, звучит как Гельперин. Это типичная для еврейских фамилий модель образования с суффиксом -ин, который в славянской среде указывал на принадлежность («чей?» — сын или потомок Гельпера). Однако здесь суффикс не столько отчественный, сколько адаптирующий: ашкеназские фамилии часто получали славянские окончания при переселении в Российскую империю.

Корень фамилии восходит к немецкому топониму или прозвищу. Наиболее вероятная версия — от названия города Гельпе (Helpe) или реки Гельпе в Германии, либо от средневерхненемецкого слова helfe («помощь»), что могло быть прозвищем помощника, подручного. В еврейской ономастике встречается и вариант, связывающий фамилию с ивритским корнем, но он менее убедителен: в основе лежит именно германский субстрат, характерный для фамилий, возникших в черте оседлости.

По типу образования Гельперин близок к фамилиям-топонимам вроде Берлин, Варшавский или Лейпцигер. Такие фамилии в XIX веке часто давали приезжим из конкретных мест — в данном случае из района Гельпе в Вестфалии или из города Гельпе в Саксонии. Предки носителей фамилии, скорее всего, были ремесленниками или торговцами, переселившимися в восточноевропейские местечки.

В отличие от многих «географических» фамилий, у Гельперина нет распространённого славянского суффикса -ский или -ов, что указывает на более позднюю фиксацию — уже в XIX веке, когда еврейские фамилии активно русифицировали через -ин. Встречается фамилия преимущественно в бывшей черте оседлости: Беларусь, Украина, Польша, а после эмиграционных волн — в Израиле и США.