Фамилия Гузино — редкий случай, когда географическое название перешло в фамилию без изменений. В русской традиции фамилии на -о (Гузино, Хитрово, Дурново) чаще всего принадлежали дворянским родам и образовывались от названий поместий. Так, предок-дворянин мог получить фамилию по своему имению Гузино, которое, в свою очередь, называлось по речке, оврагу или первому поселенцу с прозвищем Гузя.

Само слово «гузя» в русских говорах имело два значения. В северных и сибирских диалектах так называли угрюмого, нелюдимого человека, «буку». В южных говорах «гузить» означало медлить, мешкать, а «гузя» — копуша. В любом случае, прозвище Гузя давали человеку с неспешным или замкнутым характером. От него пошли «простые» фамилии Гузин, Гузиков, Гузинский, но форма Гузино стоит особняком.

Главная особенность фамилии Гузино — её застывшая форма среднего рода. В отличие от подавляющего большинства русских фамилий на -ин, она не склоняется по падежам (кто? Гузино, кого? Гузино). Это прямо указывает на её происхождение от названия населённого пункта. Такие фамилии были распространены в основном среди потомков служилого дворянства, владевших землями в XVI–XVII веках. Деревни с названием Гузино встречаются в Тверской, Новгородской и Псковской областях — именно оттуда, скорее всего, и пошёл род.

Версия о том, что Гузино — это искажённая форма от Гузинов (через выпадение -в- в произношении), маловероятна: для фамилий на -ино это нехарактерно. Также не стоит путать её с украинской фамилией Гузина (женский род) — русская форма строго среднего рода и тяготеет к северо-западным регионам.