Фамилия Исаходжаев образована по типичной для тюркских языков модели сложения двух компонентов — личного имени и титула — с последующим присоединением русского патронимического суффикса -ев. Основа распадается на две части: «Иса» и «ходжа». Первая часть — это арабское имя Иса (соответствует библейскому Иисусу), широко распространённое у народов, исповедующих ислам. Вторая часть, «ходжа» (от персидского «хваджа»), означает «господин», «хозяин», «наставник» или «учитель». В Средней Азии это слово также закрепилось за потомками пророка Мухаммеда (сейидами) или за представителями духовенства, но в составе сложных имён «ходжа» часто служило уважительным добавлением к имени, подчёркивающим знатность или учёность.

Таким образом, Исаходжа — это двусоставное мусульманское имя, которое можно перевести как «господин Иса» или «Иса-наставник». Фамилия Исаходжаев, соответственно, означает «потомок Исаходжи». Приставка -ев появилась в процессе русификации фамилий в XIX—XX веках, когда представители народов Средней Азии, входивших в состав Российской империи, получали фамилии по отцу с типичными русскими суффиксами.

Географически фамилия Исаходжаев почти наверняка связана с Узбекистаном, Таджикистаном или южными районами Казахстана. Среди носителей этой фамилии преобладают люди с узбекскими или таджикскими корнями. Поскольку имя Исаходжа не было массовым, а носило скорее индивидуальный характер, предок, получивший такое имя, вероятно, происходил из семьи с религиозным или торговым уклоном — ходжи традиционно занимались обучением, торговлей или были уважаемыми старейшинами.

С точки зрения словообразования фамилия стоит особняком от более частых русских фамилий на -ов: в ней сохранился тюркский элемент «ходжа», который не переосмысливался и не сокращался. Это делает фамилию Исаходжаев легко узнаваемой в ряду среднеазиатских фамилий, в отличие от, скажем, фамилий на -баев или -улы, где компоненты сливаются сильнее. Встречаемость фамилии невысокая, что говорит о её происхождении от конкретного родового имени, а не от массового прозвища.