Фамилия Исекеева образована по самой распространённой в русском языке модели — с суффиксом -ев, который присоединяется к основе, оканчивающейся на мягкий согласный или на -й. В данном случае основа — Исекей (или Исеке). Суффикс -ев указывает на принадлежность: «чей?» — Исекеев, то есть сын или потомок человека по имени или прозвищу Исекей.

Корень фамилии — тюркский. Имя Исекей — это уменьшительно-ласкательная форма от имени Исек, которое, в свою очередь, восходит к арабскому Иса (Иисус в исламской традиции) с добавлением тюркского уменьшительного суффикса -кей/-кай. Таким образом, Исекей — что-то вроде «маленький Иса» или «Исушка». Подобные деминутивы широко распространены у татар, башкир, казахов и других тюркских народов. Например, параллельные формы: Исекеев, Исеков, Исекешев.

Самый вероятный регион происхождения фамилии — территории, где исторически жили казанские татары или мишари (например, современные Татарстан, Башкортостан, Нижегородская область). В документах XIX века встречаются записи о крестьянах и мещанах с фамилией Исекеев в Казанской и Симбирской губерниях. Женская форма Исекеева, соответственно, появилась позже — когда фамилии стали передаваться по материнской линии или при замужестве.

Стоит отметить, что в казахском языке есть слово «есекей» — почтительное обращение к старшему, но оно не является прямым источником фамилии: скорее, это случайное звуковое совпадение. Основная версия — через личное имя Исекей, что подтверждается наличием однокоренных фамилий (Исеков, Исеев) у тех же народов.

Встречается также вариант написания Исекеев (с одним «е» в конце), но форма Исекеева закрепилась в паспортных системах, вероятно, из-за особенностей русской грамматики при записи женских фамилий. Мужской вариант — Исекеев.