Фамилия Ищеин образована от прозвища или нецерковного имени Ищей. В основе лежит древнерусское слово «искать» — в одном из старых значений: «разыскивать, добывать, промышлять». Прозвище Ищей могли дать человеку настойчивому, предприимчивому, тому, кто умел «искать» своё — будь то пропитание, удача или пропавшая вещь. В говорах слово «ищей» фиксируется и в значении «сыщик, доносчик», но вряд ли это прямое указание на занятие: скорее, так называли пронырливого и любопытного человека.

Модель образования типична для русских фамилий XVI–XVII веков: суффикс -ин присоединялся к основе на -а/-я, указывая на принадлежность («чей сын?» — Ищеин). То есть Ищеин буквально значит «потомок Ищея». Фамилия редкая, её ареал тяготеет к центральным и южнорусским областям — встречается в старых переписях Рязанской, Тамбовской и Воронежской губерний. В документах XVII века попадаются «Ищейки» — уменьшительная форма того же корня, от которой позже могли возникнуть параллельные фамилии Ищейкин.

Любопытно, что фамилия Ищеин не связана с распространённым глаголом «ищейничать» (заниматься сыском) — это более позднее, книжное слово. В народной среде прозвище Ищей осмыслялось скорее как «добытчик» или «искатель», а не «шпион». Встречается вариант написания с двумя «и» — Ищиин, но он ошибочный и возникает из-за путаницы с буквой «щ» в произношении.

Среди носителей фамилии нет широко известных исторических личностей, вошедших в энциклопедии, — Ищеины оставались в основном крестьянским и мещанским родом. Это не делает фамилию менее ценной: за ней стоит живая история русского быта, где прозвище точно и метко описывало характер человека.