Фамилия Ищеина образована по самой распространённой в русской ономастике модели — с суффиксом -ин. Он указывал на принадлежность человеку, названному в основе: Ищеин — чей? — сын или потомок Ищеи. Основа здесь — прозвище или некалендарное имя Ищея.

Корень «ищ-» сразу наводит на мысль о глаголе «искать». В старину Ищеёй могли прозвать дотошного, любопытного человека, который вечно что-то выискивал, или, наоборот, того, кто часто терял вещи и потом их искал. В русских говорах, особенно северных и сибирских, слово «ищей» фиксировалось в значении «сыщик, искатель пропажи» или «тот, кто ищет повода для ссоры». Прозвище могло быть ироничным — давали его как раз тому, кто не отличался особой расторопностью.

Версия с дохристианским именем менее вероятна, но не исключена: в старых актах встречаются личные имена Ищей, Ищея — возможно, сокращённая форма от Исай (Исай → Исайка → Ищейка) или от Иоанн через народное Ищей. Однако для фамилий с прозвищной основой это типичная картина: прозвище Ищея, суффикс -ин, и вот уже в XV–XVII веках в писцовых книгах появляются крестьяне Ищеины.

Фамилия редкая, с отчётливой севернорусской окраской. По данным переписей, основные очаги Ищеиных — Вологодская и Архангельская области, а также Вятка. Это говорит о том, что предки носителя фамилии были, скорее всего, государственными или монастырскими крестьянами Русского Севера, где прозвища легко закреплялись в качестве фамилий уже к XVII веку.

У фамилии есть однокоренные «родственники»: Ищеулов (где вторая часть — от «уло»? или от тюркского?), Ищеев, Ищеин. Но Ищеина стоит особняком — женская форма, хотя в современном употреблении она может принадлежать и женщине, и мужчине (в документах мужской вариант — Ищеин). В любом случае, основа говорит о живом, подвижном характере предка: он не сидел сложа руки, а всё время что-то искал.