Фамилия Исхужин — редкая, и её корни уходят в тюркскую языковую среду. Основа «исхужа» (или «исхужа») восходит к татарскому или башкирскому слову, которое можно перевести как «господин» или «хозяин». В тюркских языках «ис» — усилительная частица, а «хужа» (или «хузя») — тот же корень, что и в слове «хозяин». Таким образом, исходное прозвище Исхужа означало «очень уважаемый человек», «большой хозяин».

Образована фамилия по русской модели: к основе добавили суффикс -ин, который указывает на принадлежность. В крестьянской среде так отвечали на вопрос «чей сын?» или «чей работник?»: Исхужин — сын Исхужи. Это типичный способ русификации тюркских имён и прозвищ в Поволжье и Приуралье, где русская администрация и церковь адаптировали местные имена под привычные патронимические формы.

Географически фамилия Исхужин встречается в основном среди татар, башкир и мишарей. Наибольшая концентрация носителей — в Оренбургской области, Башкортостане и Татарстане. В дореволюционных метрических книгах и ревизских сказках эта фамилия практически не фиксируется, что говорит о её позднем оформлении: скорее всего, она закрепилась уже в советское время, когда паспортизация унифицировала написание.

Стоит различать два возможных варианта происхождения. Первый — от личного имени Исхужа (как уменьшительно-уважительная форма). Второй — от прозвища, данного по социальному статусу: «исхужа» могло означать зажиточного крестьянина или мелкого торговца. Обе версии не противоречат друг другу, но первая выглядит правдоподобнее, так как в тюркской антропонимии такие составные имена (с частицей «ис-») встречаются часто.

В отличие от массовых фамилий на -ов, Исхужин сохранил редкий суффикс -ин, который в татарских фамилиях встречается реже. Это дополнительный маркер того, что фамилия возникла не в среде служилых татар (у них преобладали фамилии на -ов), а в крестьянской или торговой среде, где имя фиксировали «по отцу» без сословных шаблонов.