Фамилия Исщенко — редкий случай, когда написание не совпадает с произношением, и это многое говорит о её происхождении. На слух она звучит как «Ищенко», но буква «с» в корне сохранилась благодаря старой письменной традиции. В основе лежит имя или прозвище Ис, Ись или Ися — уменьшительная форма от Иосиф (в народном произношении Осип). Суффикс -енко, типичный для украинской и южнорусской ономастики, указывает на «малого» или «сына»: Исщенко буквально означает «потомок Иса». Такая модель была распространена в среде казачества и крестьянства.

Ударение в фамилии, скорее всего, падает на первый слог — И́сщенко, что подтверждает её украинский генезис. В письменных источниках фамилия могла фиксироваться двояко: как Ищенко (без «с») и как Исщенко, где удвоенная «с» — архаичный способ передать мягкость или долготу звука. В современных переписях вариант с двумя «с» встречается редко, что делает его маркером старых записей или намеренной реставрации исходной формы.

Родственные фамилии — Ищенко, Исаенко, Исаков — все восходят к тому же корню, но Исщенко стоит особняком из-за спорного написания. Часть исследователей связывает его с диалектным словом «ис» (искра, крошка), но эта версия слаба: прозвище «Искра» давало бы фамилию Искренко, а не Исщенко. Более убедительно выглядит связь с разговорным именем Ись, которое в украинских говорах нередко заменяло полное Иосиф.

Географически фамилия тяготеет к левобережной Украине и югу России — регионам, где суффикс -енко был основным способом образования фамилий в XVII–XVIII веках. Носители Исщенко, вероятно, происходили из среды реестровых казаков или свободных крестьян, так как дворянские роды с таким окончанием почти не встречаются. Сегодня фамилия остаётся малочисленной, что только подчёркивает её локальный и архаичный характер.