Фамилия Истилеев — редкий пример, где основа, скорее всего, восходит к личному имени, но не к крестильному, а к тюркскому или арабскому. Если отбросить патронимический суффикс -ев (указывающий на «сына» или «потомка»), остаётся корень Истилей. Это сильно искажённая в русской записи форма имени Истиглей, Истиглям или Исмагил (арабское Исма‘ил — библейский Измаил). В тюркской среде, особенно у татар и башкир, имя Исмагил через диалектное произношение и русскую адаптацию могло превратиться в Истилей: звук «с» перешёл в «т» под влиянием соседних согласных, а конечное «-ил» редуцировалось до «-ей». Таким образом, Истилеев буквально означает «потомок Истилея» (то есть Исмагила).

Вторая, менее вероятная версия связывает фамилию с прозвищем от глагола «истлеть» — сгнить, истлеть. Но суффикс -еев здесь не типичен для русских прозвищных фамилий: от глагольной основы обычно образуют фамилии на -ов (Истлеев, а не Истилеев). К тому же, прозвище «Истлей» в значении «ветхий, дряхлый» — малоправдоподобный источник для фамилии, которая сохранилась до наших дней. Поэтому тюркское происхождение выглядит убедительнее.

Географически фамилия привязана к Поволжью и Приуралью — регионам с давним татарским и башкирским населением. Встречается она редко, в основном среди русских, чьи предки были крещёными татарами или выходцами из смешанных браков. Сословно носители фамилии, скорее всего, относились к государственным крестьянам или мещанам — в дворянских родословных книгах Истилеевы не зафиксированы.

Однокоренных фамилий в русском языке практически нет. Ближайшая параллель — фамилия Исмагилов, которая сохранила исходное имя в более точной записи. Истилеев — это пример того, как при переносе из одного языка в другой имя меняло звучание до неузнаваемости, но фамилия закрепилась именно в таком, местном, варианте.