Фамилия Изускина — женская форма, в основе которой лежит мужское прозвище Изуска. Разбирать её стоит с этого прозвища, а не с фамильного суффикса, так как именно в нём скрыта главная загадка. Самая убедительная версия связывает Изуску с глаголом «изусаживать», который В. И. Даль толкует как «усаживать сплошь, устанавливать, ушивать». Такое прозвище могли дать человеку по роду занятий. Если речь о «сплошной усадке» растений, предок был садовником или огородником, который плотно, без пропусков высаживал саженцы. Если ударение смещалось в сторону «ушивать», прозвище мог получить портной, искусно стягивающий ткань или подгоняющий вещь по фигуре. Профессиональная гипотеза кажется самой надёжной: прозвища, образованные от глаголов с конкретным действием, — один из самых распространённых путей появления русских фамилий.

Есть и альтернативная версия, но она гораздо слабее. Согласно ей, фамилия восходит к древнееврейскому женскому имени Изуса, означающему «белый камень». Трудность в том, что ни в библейской, ни в агиографической традиции такое имя не зафиксировано, а значит, это предположение лингвистически непроверяемо. Ещё менее вероятно, что Изуска — производная от редкого крестильного имени Иисус (восходящего к еврейскому Йехошу́а — «Господь есть Спасение»). В святцах это имя числилось за Иисусом Навином, но в быту почти не употреблялось, поэтому такая основа для прозвища — скорее теоретическая возможность, чем реальная практика. Потомок человека по прозвищу Изуска получал фамилию Изускин, а его дочь или жена — Изускина.