Фамилия Калтышкина — женская форма, мужской вариант — Калтышкин. Она образована по самой распространённой в русском языке модели: к основе прозвища или имени добавили суффикс притяжательности -ин, который указывал на принадлежность («чей сын?» — Калтышкин). Фамилия редкая и неоднозначная, её корень вызывает несколько версий.

Самая правдоподобная связь — с диалектным словом «калтык». В южнорусских и среднерусских говорах так называли рыбью голову, жабры, а также горло или пищевод. Прозвище Калтык могли дать человеку с характерной внешностью — например, с большим кадыком («калтыком») или длинной шеей. В переносном смысле так могли назвать придирчивого, въедливого человека, который «пристаёт как калтык». Менее вероятная, но возможная версия — от тюркского «калтык» (остаток, излишек), что в прозвище могло означать «лишний» или «оставшийся» (например, последний ребёнок в семье).

Географически фамилия тяготеет к Волго-Вятскому региону и Поволжью, где исторически смешивались русские и тюркские диалекты. Встречается она и в старых списках однодворцев — особого сословия «служилых людей по прибору», которые жили на южных границах государства и часто носили прозвищные фамилии. В отличие от дворянских родов, фамилии однодворцев редко фиксировались в родословных книгах, поэтому проследить историю Калтышкиных до XVII века сложно.

Написание фамилии устойчивое, без вариантов вроде «Колтышкин» — это указывает на то, что основа не переосмысливалась под влиянием других слов. Встречается также фамилия Калтыгин, но она образована от другого корня (калтыга — «колода» или «тюрьма»), и путать их не стоит. Таким образом, Калтышкины — потомки человека, получившего прозвище по внешней или поведенческой особенности, скорее всего, в среде служилых крестьян или посадских людей.