Фамилия Кашкайло — яркий пример украинской модели образования прозвищных фамилий, где суффикс -айло придаёт основе экспрессивный, часто ироничный оттенок. В украинской ономастике такие суффиксы (как -айло, -ай, -ун) превращали глагол или имя действия в прозвище человека, который этим действием «отличался»: ляпайло (тот, кто ляпает, говорит невпопад), кричило, стукайло. Кашкайло, скорее всего, образовано от глагола «кашкати» или «кашкнути» — в украинских говорах это «кашлять», «прокашливаться». Исходное прозвище Кашкайло могли дать человеку с хриплым голосом, частым кашлем или характерной манерой покашливать перед речью.

Менее вероятна, но возможна связь с диалектным «кашка» — в некоторых регионах так называли кашу или нечто разваренное, мягкое. Тогда прозвище могло относиться к медлительному, «размазнистому» человеку. Однако глагольная модель с суффиксами -айло в украинской традиции встречается чаще, чем отыменная, поэтому первая версия предпочтительнее. Фамилия фиксируется преимущественно на западе Украины, особенно в Волынской и Ровенской областях, что подтверждает её украинское происхождение.

Учитывая, что суффикс -айло в украинских фамилиях нередко имел сниженный, даже насмешливый оттенок, предок-носитель прозвища Кашкайло мог быть заметен в сельской общине своей манерой говорить или состоянием здоровья. В официальные документы фамилия попала, вероятно, в XVII–XVIII веках, когда украинские крестьянские и казацкие прозвища начали закрепляться как наследственные. В русском написании фамилия сохранила украинское окончание -о, что типично для фамилий, пришедших из украинской среды без русификации.