Фамилию Хлопенко чаще всего связывают с украинским или белорусским прозвищем Хлоп, Хлопа, которое могло относиться к человеку с громким голосом или резкими, отрывистыми движениями — «хлопать» в значении хлопать дверьми, бить в ладоши или издавать хлопающий звук. В народной речи «хлоп» нередко означало и просто «парень», «мальчик» (ср. белорусское хлопец), так что прозвище могло закрепиться за молодым, бойким или неженатым мужчиной. Суффикс -енко типичен для восточноукраинских фамилий и указывает на происхождение по отцу: Хлопенко — буквально «сын Хлопа» или «маленький Хлоп». Такая модель была особенно распространена на Левобережной Украине и в южных регионах Российской империи.

Встречается и менее очевидная версия: основа могла восходить к глаголу «хлопити» (ударять, стучать) или к диалектному «хлопотать» — суетиться, хлопотать по хозяйству. Тогда Хлопенко — потомок человека, известного своей хлопотливостью или работой, связанной с шумом, например, мельника или кузнеца. Однако связь с «хлопец» (парень) остаётся наиболее прямой и подтверждается массой аналогичных фамилий: Хлопов, Хлопин, Хлоповский.

Географически фамилия Хлопенко тяготеет к Черниговской, Полтавской и Сумской областям, а также к югу Беларуси. В России она встречается реже, чаще как результат миграции украинских крестьян в XIX–XX веках. Сословной привязки нет: прозвище могли дать как казаку, так и крепостному, а суффикс -енко сам по себе не указывает на знатность или её отсутствие.

Известных носителей с этой фамилией в исторических источниках немного, что неудивительно для фамилии, образованной от бытового прозвища. Но в ономастике она интересна тем, что сохранила звуковой облик, почти не изменившийся за два-три столетия: в документах XVIII века уже фиксируются Хлопенки, и написание осталось устойчивым.