Фамилия Хлопонина — женская форма фамилии Хлопонин, а та, в свою очередь, образована от прозвища или имени Хлопоня. В основе лежит древнерусское слово «хлоп» — в разных говорах оно означало и «холоп», «слуга», и «хлопец», «парень». Но, скорее всего, прозвище Хлопоня давали не за социальный статус, а за характер: хлопотливому, суетливому, вечно занятому человеку. В северных и сибирских говорах «хлопонить» значило «суетиться, хлопотать», а «хлопоня» — тот, кто постоянно в делах.

Словообразовательная модель проста и типична для русских фамилий: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?»), то есть Хлопонин — сын Хлопони. Это одна из самых распространённых патронимических моделей в северной и центральной России, особенно в Новгородской и Вологодской землях. Именно там фамилия Хлопонин встречается чаще всего, хотя не является массовой.

Есть и альтернативная версия, менее вероятная: связь с глаголом «хлопать» — в значении «бить, хлопать в ладоши». В этом случае прозвище могло закрепиться за шумным, громогласным человеком. Но семантика «хлопотливости» выглядит убедительнее, так как глагол «хлопотать» дал больше производных в русской антропонимии (сравните фамилии Хлопотов, Хлопушин).

В исторических документах фамилия встречается с XVII века. Например, в переписных книгах Казанского уезда 1646 года упомянут крестьянин Гришка Хлопонин. В XIX веке носители фамилии записаны в основном среди государственных крестьян и мещан Архангельской, Вятской и Пермской губерний — то есть на Русском Севере и в Приуралье, где суффикс -ин особенно распространён.

Фамилия Хлопонина — не дворянская и не княжеская, а крестьянская или посадская. Она не связана со знаменитыми родами, но её носители — люди, чьи предки, судя по прозвищу, были деятельными, хлопотливыми хозяевами, не сидевшими без дела.