Фамилия Холзенёв — редкий случай, когда прозвищная основа, скорее всего, связана не с характером, а с конкретным действием или состоянием. В корне лежит слово «холзеть» или «халзеть» — диалектный глагол, означавший «болеть», «хиреть», «чахнуть». В словарях русских народных говоров зафиксировано: «холзёный» — хилый, болезненный, «холзень» — вялый, слабосильный человек. Так могли прозвать того, кто часто недомогал, медленно выздоравливал или просто выглядел тщедушным.

Суффикс -ев в окончании указывает на притяжательную модель: «чей?» — Холзенёв, то есть сын или потомок Холзеня. Само прозвище Холзень образовано через суффикс -ень, который в русском языке часто придаёт слову оттенок длительности или постоянного признака (ср. «сидень», «лежебока»). Таким образом, прозвище закрепляло устойчивую черту — не временную слабость, а скорее конституциональную особенность человека.

Версия о связи с тюркскими корнями (например, от «хол» — раб или «холза» — бродить) маловероятна: фамилия встречается почти исключительно в центральных и северных областях России, где тюркское влияние на прозвища было минимальным. Географически Холзенёвы чаще всего фиксировались в Вологодской и Костромской губерниях — регионах, где диалектная лексика хорошо сохраняла архаичные формы.

Интересно, что фамилия почти не имеет вариантов написания: Холзенёв, Холзеневы — и всё. Это говорит о том, что прозвище было локальным, не разошлось по разным говорам и не обросло уменьшительными формами. Носители фамилии, вероятно, происходили из крестьянской среды, где подобные «медицинские» прозвища давали по внешнему виду или самочувствию, без злого умысла — скорее как констатацию факта.