Фамилия Хомышенко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко, которая означает «потомок», «сын» или «маленький». В основе лежит имя Хомыша — уменьшительно-ласкательная форма от крестильного имени Фома (в украинском произношении — Хома). Суффикс -ыш в украинской антропонимии образует прозвища и домашние имена, часто с оттенком ласкательности или уменьшительности: Хома → Хомыш → Хомыша. Соответственно, Хомышенко — это «сын Хомыши» или «потомок того, кого звали Хомыша».

У фамилии есть и вторая, менее очевидная версия. В украинских говорах слово «хомыша» могло быть прозвищем, образованным от глагола «хомити» — делать что-то тайком, хитрить, или от диалектного «хом’як» (хомяк). В таком случае прозвище Хомыша мог получить человек с хитрым, запасливым характером или круглолицый, похожий на хомяка. Но первая версия, от имени, правдоподобнее: фамилии на -енко в массе своей образовывались именно от личных имён, а не от прозвищ.

Географически фамилия типична для центральной и левобережной Украины — Полтавщины, Черкасщины, Харьковщины. В России она встречается реже, в основном в областях, граничащих с Украиной, или среди потомков переселенцев. Интересная деталь: в переписях XIX века фамилия могла записываться как Хомишенко (от более распространённой формы Хомиша), а вариант через «ы» — Хомышенко — сохранил более архаичное произношение, свойственное северным украинским говорам.

Социальный состав носителей — почти исключительно крестьяне и казаки. Фамилия не встречается в дворянских родословных книгах: суффикс -енко в XVII–XVIII веках был маркером простого сословия, а не шляхты. Если искать однокоренные параллели, то это Хоменко (от Хома), Хомич (белорусский вариант) и редкая фамилия Хомышев — уже с русским суффиксом принадлежности.