Фамилия Хренигадинова — редкий пример сложносоставной русской фамилии, которую проще понять, разобрав на части, чем искать в ней один корень. В её основе лежит прозвище, собранное из двух элементов: «хрен» и «гад». Первая часть прозвища могла указывать на огородника, любителя острого или просто грубоватого человека — слово «хрен» в диалектах имело и переносное значение «крепкий, ядрёный мужик». Вторая часть, «гад», в старом русском языке означала не только пресмыкающееся, но и «мерзкого, противного человека» или, наоборот, «пройдоху, хитрого».

Соединение двух корней в одно прозвище (Хреногад или Хренигад) — типичная для XVI–XVII веков модель «двуосновных» фамильных прозвищ, которые давали за характер или манеру поведения. Такие прозвища нередко возникали в среде крестьян и посадских людей как шутливая или резкая характеристика. Суффикс «-инов» указывает на принадлежность: «чей?» — Хренигадинов, то есть сын или потомок человека по прозвищу Хренигад. Окончание «-а» в женском варианте фамилии (Хренигадинова) — стандартная русская форма для замужних женщин.

Географически фамилия почти наверняка привязана к центральным или южнорусским областям, где были распространены составные прозвища с бытовой лексикой. В северных говорах слово «гад» имело меньше хождения, а на юге его употребляли чаще. Встретить Хренигадиновых можно было в среде однодворцев или государственных крестьян — сословий, где прозвища закреплялись в документах XVII–XVIII веков и редко менялись.

С точки зрения словообразования фамилия уникальна тем, что в ней сохранилась соединительная гласная «и», а не более привычная «о». Это может говорить о том, что прозвище записывали на слух, и в момент фиксации вторая часть («гад») произносилась с редукцией первой гласной. Альтернативная версия, что в основе лежит слово «хрен» в значении «старый, заскорузлый» и «гадина» как ругательство, менее вероятна: такие сложения обычно давали прозвища с двумя полными корнями.

Известных носителей фамилии в публичном поле нет, что типично для редких отапеллятивных фамилий — они не переходили в дворянские роды и оставались в крестьянской или мещанской среде. При этом сама фамилия не несёт негативного оттенка для потомков: в прошлом прозвище давали за яркую черту, а не за оскорбление.