Фамилия Худайгулова происходит от мужского личного имени Худайгул, которое распространено у башкир и татар. В основе лежат два тюркских компонента: «худай» (бог, всевышний) и «гул» (раб, слуга). В дословном переводе имя означает «раб божий», «слуга всевышнего» — типичная для исламской традиции формула смирения и религиозного подчинения. Форма Худайгулова — это притяжательное прилагательное с суффиксом -ов/-ев, указывающее на принадлежность к роду: «из семьи Худайгула». Окончание -а характерно для женского варианта фамилии, но в русском делопроизводстве оно часто закрепляется за всеми членами семьи, включая мужчин, если фамилия не была адаптирована в мужскую форму Худайгулов.

Географически фамилия тяготеет к Башкортостану, Татарстану и Оренбургской области. Встречается также у казахов, но с иным ударением и написанием (Құдайқұлов). Основой для фамилии послужило не прозвище, а именно каноническое мусульманское имя, что отличает её от многих русских фамилий, образованных от мирских имён или профессий. Носители фамилии в XIX — начале XX века были преимущественно крестьянами-башкирами или тептярами, реже — представителями мусульманского духовенства, так как имя Худайгул нередко давали в семьях мулл.

Стоит отметить редкую для русской ономастики особенность: в фамилии сохранился архаичный компонент «гул» (раб), который в тюркских языках со временем вытеснялся арабским «абд» (например, Абдулла). Фамилия Худайгулова — живой след домонгольского пласта тюркской антропонимии, где «гул» ещё не уступил место арабизмам. Встречаются варианты написания с одной «л» (Худайгулова) и с двумя (Худайгуллова), но первый вариант филологически точнее, так как в исходном имени «гул» — краткий слог.