Фамилия Киркопуло — один из тех случаев, когда окончание сразу выдаёт происхождение носителя. Суффикс -пуло (встречается также в вариантах -пулос, -пули) характерен для новогреческих фамилий и означает «сын» или «дитя». Иными словами, Киркопуло — это «сын Киркоса». Такая модель образования фамилий была особенно распространена в среде греков, живших на территории Османской империи, а затем переселившихся в Россию, в основном в Приазовье, Крым и Одессу.

Основа фамилии восходит к греческому имени Киркос (Κύρκος), которое, в свою очередь, является народной формой имени Кириакос (Κυριακός) — «господний», «принадлежащий Господу». Это имя было очень популярно в православной греческой среде. Таким образом, фамилия Киркопуло буквально означает «потомок Киркоса» или «сын Киркоса».

В российской ономастике фамилия стоит несколько особняком: она не вписывается в привычные славянские модели на -ов, -ин или -ский. Её появление связано с волнами греческой иммиграции в Российскую империю в XVIII–XIX веках, когда греки селились в Новороссии, основывали там колонии и постепенно русифицировали свои фамилии, но часто сохраняли исходное окончание. Встречаются варианты написания: Киркопулос (более точная передача греческого оригинала) и Киркопуло (адаптированный, усечённый вариант, закрепившийся в русском языке).

Скудость данных не позволяет уверенно говорить о сословном происхождении всех носителей фамилии, но можно предположить, что предки Киркопуло были либо крестьянами-переселенцами, либо торговцами, так как греческая диаспора в Российской империи активно занималась коммерцией. Географически фамилия чаще всего встречается на юге России и Украины, особенно в Краснодарском крае, Ростовской области и Крыму — регионах исторического расселения греков.