Фамилия Крештофов — редкий случай, когда славянская модель образования встретилась с западноевропейским именем. В её основе лежит имя Крештоф, которое представляет собой русскую народную переделку имени Христофор (от греч. «несущий Христа»). В южнославянских языках, прежде всего в болгарском и сербском, это имя бытует в форме Крысто, Крсто, а в русской среде прижился вариант с начальным «кре-» — Крештоф, Крестофор.

Суффикс -ов однозначно указывает на русскую адаптацию: фамилии на -ов образовывали от полных форм имён, прозвищ или профессий. Первым носителем фамилии Крештофов был, скорее всего, человек по имени Крештоф — его сына или внука уже записывали как Крештофов. Географически фамилия тяготеет к южнорусским и украинским областям, где было сильнее влияние балканских переселенцев и греческой церковной традиции, но встречается и в центральной России.

В отличие от более распространённых Крестовских или Крестининых, Крештофов сохранила следы живого, нелитературного произношения. В XIX веке имя Христофор в крестьянской среде нередко записывали на слух — «Крестофор», а затем «Крештоф», с характерной заменой глухого «с» на шипящий «ш» в просторечии. Таким образом, фамилия Крештофов — не книжная, а народная, возникшая в устной речи и закреплённая в документах.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то Крестов — от прозвища по кресту, Крестовский — от названия села или храма, а Крештофов — единственная, где в основе лежит именно личное имя в его бытовом варианте. Сословно фамилия неэлитарная: Крештофовы — это потомки крестьян, мещан или духовенства низшего звена, где имя Христофор давали по святцам, но произносили по-своему.