Фамилия Крыжайкин образована по редкой для русских фамилий модели с суффиксом -айк-. Обычно такие фамилии — результат переоформления прозвища: к основе добавляли суффикс -к(а), а затем уже от этой формы — притяжательный суффикс -ин. То есть сначала было прозвище Крыжайка, а сына или внука называли Крыжайкиным. Суффикс -айк- в русских прозвищах встречается нечасто и часто придаёт слову экспрессивный, уменьшительно-пренебрежительный оттенок.

Основа фамилии — «крыж». В русских говорах у этого слова несколько значений. Самое распространённое — крест, особенно в южных и западных областях, где «крыжом» называли перекрёсток или распятие. В псковских и тверских говорах «крыж» — это также деревянная лопатка для замешивания теста, а в некоторых местах — короткая палка, рукоятка. Менее известно значение «крыж» как вид ягоды (крыжовник), но оно тоже фиксируется диалектологами.

Скорее всего, прозвище Крыжайка дали человеку, связанному с крестом: либо он жил на перекрёстке, либо занимался изготовлением крестов, либо имел характерную внешность (например, носил нательный крест на видном месте). Менее вероятна связь с кухонной утварью — прозвище вроде «Лопатка» могло пристать к пекарю или повару, но для этого нужно было бы, чтобы слово «крыж» в значении «лопатка» было широко распространено в конкретной местности.

Фамилия Крыжайкин — редкая, в официальных списках частотных русских фамилий она не фигурирует. Её география, скорее всего, тяготеет к югу России или к западу, где слово «крыж» в значении «крест» было в ходу. Встречаются также однокоренные фамилии Крыжов, Крыжин, Крыжановский — последняя явно польского или украинского происхождения (от «кшиж» — крест). Крыжайкин стоит в этом ряду особняком именно из-за нестандартного суффикса, что делает фамилию ценной для историка языка: она сохранила живую диалектную форму прозвища, не стёртую позднейшим канцелярским оформлением.