Фамилия Кузищена — редкий пример, где на первый план выходит не основа, а суффикс. Если отбросить окончание -а, получим Кузищен. Это типичная «семейная» форма на -ен(о), характерная для украинской и южнорусской ономастики. Суффикс -ен- здесь указывает на принадлежность младшему члену рода: Кузищен буквально означает «сын Кузища» или «тот, кто из семьи Кузища». В русском языке аналогичную роль играет -ов/-ев, но на юге и западе бытовала именно такая модель, где фамилия застыла в форме родительного или притяжательного падежа множественного числа.

Основа Кузищ — это увеличительная или пренебрежительная форма от имени Кузьма. В народной речи Кузьма легко превращался в Кузю, а затем в Кузищу — так могли называть крупного, грузного или просто старшего по возрасту мужчину с этим именем. Суффикс -ищ- в русских говорах придавал слову оттенок «большой, здоровый»: ср. «домище», «мужичище». Таким образом, прозвище Кузища закрепилось за человеком, который выделялся ростом, силой или характером, а его дети и домочадцы получили фамилию Кузищены — «те, кто от Кузищи».

Географически фамилия тяготеет к юго-западным областям России и востоку Украины. В дореволюционных переписях её фиксировали в Курской, Воронежской губерниях и на Слобожанщине. Встречаемость крайне низкая: по современным данным, в России насчитывается не более нескольких десятков носителей. Это говорит о том, что фамилия осталась локальной, не размножилась через крестьянские переселения и не попала в дворянские родословные книги.

Интересно, что в украинской традиции фамилия могла писаться как Кузищенко — с более привычным суффиксом -енко, который означает то же самое («сын Кузищи»). Форма Кузищена — это русифицированный вариант, где окончание -а заменило типичное украинское -о или нулевое окончание. Встречается также вариант Кузищев, но он уже образован по другой модели — с русским суффиксом -ев от той же основы.