Фамилия Лупейченко образована по распространённой восточнославянской модели: к основе Лупейко добавили патронимический суффикс -енко, который в украинской и белорусской традиции означал «сын» или «потомок». Таким образом, Лупейченко — это буквально «сын Лупейко». Сама основа Лупейко — это прозвище или уменьшительная форма имени, и её происхождение неоднозначно, что даёт сразу несколько версий.

Самая бытовая версия связывает прозвище Лупейко с глаголом «лупить». В старину это слово имело широкий спектр значений: не только «бить», но и «очищать от шелухи, кожуры», «сдирать кору». Родоначальник Лупейченко мог быть мастером по сдиранию лыка с липы — из такого лыка плели лапти и делали кузова. Либо он занимался выделкой шкур и кожи, или же просеивал и очищал зерно. В любом случае, прозвище указывало на конкретное ремесло или занятие.

Менее очевидный, но тоже возможный вариант — украинское слово «лупий», что значит «процентщик», то есть ростовщик, дающий деньги под проценты. Если предок давал взаймы, такое прозвище могло закрепиться за ним или его семьёй.

Есть и третья версия, уходящая в ономастику: Лупейко — производная форма от мужского имени Луп (в русской традиции — Лупп). Это имя латинского происхождения (Lupus — «волк») и переводится как «волчий норов». В народе имя не было редким, и его уменьшительные формы — Лупей, Лупейко — встречались в документах. Со временем прозвище или уменьшительное имя вытеснило полное крестильное имя и стало основой фамилии.

Какая из версий правдоподобнее? Первая — ремесленная — самая прямая и прозрачная для носителя языка: глагол «лупить» знаком каждому, а занятия, связанные с корой и кожей, были массовыми. Версия с ростовщиком менее распространена, но не исключена. Имя Луп встречается реже, поэтому, скорее всего, в основе лежит именно прозвище по занятию.

Фамилия Лупейченко — украинская по суффиксу и географически тяготеет к левобережным и центральным областям Украины, где модель на -енко особенно активна. В России она встречается реже, обычно как след миграций XVIII–XIX веков.