Фамилия Лупейко — характерный пример украинской или белорусской модели образования фамилий с помощью суффикса -ко. В этих языках такой суффикс встречается гораздо чаще, чем в великорусских фамилиях, и обычно указывает на уменьшительность или принадлежность к роду. В основе фамилии лежит прозвище Лупей, которое могло появиться разными путями.

Самая прямая версия связывает прозвище с глаголом «лупить» — то есть «очищать от шелухи», «сдирать кору», «обдирать шкуру». В этом случае предок-носитель фамилии мог быть мастером по сдиранию лыка с липы (для лаптей и кузовов), кожевником, выделывавшим шкуры, или работником, который занимался очисткой зерна. Такие «профессиональные» прозвища часто закреплялись за целым родом.

В украинском языке есть слово «лупий», означающее «ростовщик» или «процентщик» — человек, дающий деньги в долг под проценты. Если прозвище пошло от этого корня, то предок мог заниматься денежными делами, что в крестьянской среде выделяло его среди односельчан.

Существует и версия, возводящая фамилию к редкому крестильному имени Луп (от латинского lupus — «волк»). В народе это имя быстро обрастало прозвищными формами, и Лупей могло быть одной из них. Однако в украинских и белорусских землях имя Луп встречалось нечасто, поэтому версия с прозвищем от глагола выглядит правдоподобнее.

Фамилия Лупейко распространена в основном на западе Украины и в южных регионах Беларуси. Встречаются и однокоренные варианты: Лупей, Лупий, Лупенко. Все они указывают на общий корень, но различаются по суффиксам, которые в разных местностях выбирали по-разному.