Фамилия Лупеко оставляет широкий простор для догадок о её происхождении, и у специалистов нет единого мнения на этот счёт. В основе, скорее всего, лежит прозвище, которое дали человеку по его занятию или месту жительства.

Наиболее вероятная версия связывает фамилию с украинским диалектным словом «лупак» — так называют сланец, слоистую горную породу. Если предок был шахтёром или жил вблизи сланцевых разработок, прозвище Лупеко могло закрепиться за ним или его семьёй. Суффикс -ко типичен для украинских и белорусских фамилий и часто указывает на принадлежность: «сын или потомок того, кого звали Лупак».

Есть и другая, менее распространённая гипотеза: от украинского «лупеха» — отрезок дерева, из которого вырезают трубку. В этом случае прозвище могло относиться к плотнику или резчику по дереву. Обе версии имеют право на существование, но первая (связь со сланцем) выглядит более убедительной, поскольку слово «лупак» встречается в украинских говорах чаще, чем «лупеха», и даёт более конкретную профессиональную привязку.

Сама фамилия — типичный пример восточнославянской модели образования от прозвища с помощью патронимического суффикса. Найти её носителей можно не только на Украине, но и в южных регионах России, куда переселялись украинцы в XVIII–XIX веках. Встречается она нечасто, что делает её интересным объектом для генеалогического поиска: каждая ветвь рода, вероятно, восходит к одному конкретному человеку, получившему это прозвище несколько столетий назад.