Фамилия Лупененко — один из примеров восточноукраинской модели образования, которая сразу указывает на географию предков. Суффикс -енко характерен для Поднепровья и Левобережной Украины: в XVII–XVIII веках так оформляли фамилии потомков по мужской линии. Лупененко буквально значит «маленький Лупеня» или «сын Лупени». Основа здесь — прозвище Лупеня, которое, в свою очередь, производное от имени Луп (калька с латинского Lupus — «волк»).

Имя Лупа, хоть и редкое, встречалось в православных святцах как народная форма канонического Луппа. В крестьянской и казацкой среде Украины его давали нечасто, но оно дало несколько фамильных гнёзд: Лупенко, Лупеня, Лупанов. Лупененко — патроним от уменьшительной формы, что указывает на конкретного носителя прозвища, а не на отчество от полного имени.

Вторая версия, менее вероятная, связывает основу с диалектным глаголом «лупить» — драть, сдирать кору, бить. Тогда Лупеня — прозвище драчуна или человека, занятого заготовкой лыка. Но против этого говорит суффикс -еня: он чаще образует ласкательные имена (например, Петреня от Пётр), чем прозвища по действию.

Фамилия Лупененко почти не встречается за пределами Украины. Основной ареал — Полтавская, Черкасская и Киевская области, где в ревизских сказках XIX века фиксируются крестьяне и казаки с таким прозвищем. Дворянских родов с этой фамилией не известно — она осталась в среде сельских обывателей и ремесленников.

Таким образом, Лупененко — редкая украинская фамилия, образованная от личного имени Луп через промежуточную форму Лупеня. Она несёт в себе отпечаток локальной ономастической традиции XVIII века и не имеет надуманных «дворянских» версий.