Фамилия Лупенский образована по типичной для восточнославянских фамилий модели с суффиксом -ский. Такие фамилии обычно указывали на географическое происхождение или принадлежность к местности. Основа «Лупен-» восходит к названию населённого пункта: Лупени, Лупенск, Лупенка или подобного. На карте Беларуси, Украины и западных областей России встречаются села с корнем «Луп-» (например, Лупени в бывшей Гродненской губернии), поэтому предки носителя фамилии могли получить её по месту жительства или владения землёй.

Второй, менее распространённый вариант — происхождение от прозвища Лупень, которое в русских говорах означало «ободранный», «облупленный» или «человек с облупившейся кожей». Прозвище могли дать человеку с нездоровой кожей или, в переносном смысле, бедняку, у которого «всё облупилось». Однако фамилии на -ский редко образуются напрямую от прозвищ без географической привязки, так что версия с топонимом выглядит убедительнее.

Суффикс -ский в этой фамилии указывает на дворянское или шляхетское происхождение в прошлом: такую форму часто получали представители служилого сословия, владевшие поместьями. В Речи Посполитой, куда входили белорусские и украинские земли, фамилии на -ский были особенно распространены среди мелкой шляхты. Поэтому Лупенские могли быть потомками обедневших дворян или однодворцев, переселившихся в центральную Россию.

С точки зрения этимологии корень «луп-» родствен словам «лупить», «лупка» — бить, сдирать кору. В ономастике он нередок: фамилии Лупанов, Лупачёв, Лупин имеют ту же основу, но иной суффикс. Лупенский стоит особняком — он редкий, нечастый даже в справочниках. Встречается преимущественно на западе России, в Брянской и Смоленской областях, а также среди потомков переселенцев в Сибири.