Фамилия Лупенько — редкий случай, когда исходное слово почти исчезло из живого языка, а фамилия осталась. В основе лежит древнерусское или диалектное «лупень» — так называли ободранную кору, лубок, или, в переносном смысле, нечто грубое, неотёсанное. Прозвище Лупень мог получить человек с жёстким нравом, либо тот, кто занимался лубяным промыслом — заготовкой коры для плетения лаптей и рогож. В этом смысле Лупенько стоит в одном ряду с фамилиями Лубенников, Лубянкин, но с более экспрессивным оттенком.

Суффикс -енко характерен для украинской и южнорусской ономастики. Он образует фамилии по модели «сын такого-то» или «потомок такого-то». Лупенько — это буквально «сын Лупеня». Такая форма указывает на территорию происхождения: вероятнее всего, предки носителя фамилии жили на землях современной Украины или в южных областях России, где -енко в XVII–XVIII веках стало массовым способом создания фамилий.

Сложность с корнем в том, что в некоторых говорах «лупить» означало не только «драть кору», но и «бить», «колотить». Прозвище Лупень могли дать драчуну или человеку с резкими движениями. Однако первая версия — ремесленная — выглядит более правдоподобной, потому что в фамилиях редко закрепляются чисто негативные прозвища без нейтрализующего контекста. Лубодёрство было обычным крестьянским занятием, и прозвище по нему не несло оскорбления.

В документах фамилия встречается крайне редко. Известно, что в XIX веке Лупенько фиксировались среди казачества Черниговской и Полтавской губерний. В современной России носителей фамилии больше всего в Краснодарском крае и Ростовской области — следствие миграций с Украины в XVIII–XIX веках. Варианты написания — Лупенко, реже Лупенков — встречаются, но Лупенько с мягким знаком сохраняет исходную форму прозвища.

Сравнение с однокоренными фамилиями помогает понять разницу: Лупенко — та же основа, но без суффикса -ь, а Лупенков — русифицированный вариант с -ов. Лупенько осталось в более архаичном виде, и это делает его ценным для историков языка. Если искать ответ на вопрос, кем были предки, — скорее всего, крестьяне, занятые обработкой лыка, или просто люди, получившие прозвище по внешней грубоватости, но без злого умысла.