Фамилия Лупенко относится к распространенному типу украинских фамилий и образована от крестильного имени Лупп. Имя Луп (каноническая форма Лупп) в переводе с латинского означает «волк». Согласно другой, менее правдоподобной версии, фамилия Лупенко могла произойти от прозвища Лупа, образованного от корня «луп-». Следовательно, основатель рода Лупенко мог быть буяном и забиякой или человеком с хорошим аппетитом. Также не исключена связь прозвища Лупа с просторечным прилагательным «лупастый», то есть «глазастый» или «часто моргающий глазами». Веселовского записан князь Лупа Данило Васильевич Звенигородский (начало XVI век). Поэтому Лупенко буквально понималось как «сын Лупа».