Фамилия Лупенко — типичный пример украинской модели образования, где суффикс -енко указывает на происхождение: «сын Лупа» или «потомок Лупа». В основе лежит крестильное имя Лупп, которое пришло на Русь с христианством. В переводе с латыни lupus означает «волк». Так что в самом прямом значении Лупенко — это «волчонок» или «сын волка».

Имя Лупп было известно в святцах: его носил мученик Лупп Солунский, пострадавший за веру в начале IV века. На русской почве имя быстро утратило двойную букву «п» и превратилось в просторечное Луп. Отсюда и фамилии: Лупенко, Лупов, Лупин.

Есть и альтернативная версия, хотя она менее убедительна. Слово «лупа» в южнорусских и украинских говорах имело несколько значений. Прозвище Лупа могли дать драчуну или буяну — от глагола «лупить» (бить, колотить). Или, наоборот, человеку с отменным аппетитом — «лупить» в смысле жадно есть. Ещё один вариант: «лупастый» — глазастый, тот, кто хлопает глазами или часто моргает. Однако все эти прозвищные версии упираются в то, что имя Лупп было в ходу у славян, а фамилии на -енко в первую очередь образовывались именно от крестильных имён, а не от бытовых прозвищ.

Любопытно, что имя Луп встречается и в среде русского служилого сословия. В «Ономастиконе» С. Б. Веселовского упомянут князь Лупа Данило Васильевич Звенигородский (начало XVI века). Это доказывает, что имя не было исключительно крестьянским или простонародным, а бытовало в разных слоях общества. Правда, фамилия Лупенко с её характерным украинским суффиксом всё-таки указывает скорее на южнорусские или малороссийские корни рода.

Географически фамилия Лупенко чаще всего встречается на Украине, особенно в центральных и восточных областях, а также среди потомков украинских переселенцев на Кубани и в Поволжье. В России она менее распространена, но не редкость в регионах, граничащих с Украиной — в Курской, Белгородской, Воронежской областях.