Фамилия Лупко — компактная, но не самая прозрачная по смыслу. Разбор стоит начать с суффикса: -ко — типичный украинский или белорусский патронимический суффикс, уменьшительно-ласкательный. В восточнославянской ономастике фамилии на -ко часто означали «сын такого-то» или «маленький, младший носитель имени». Значит, Лупко — это, скорее всего, «маленький Луп» или «сын Лупа».

Корень «Луп-» спорен. Самая прямая версия — от канонического имени Лупа (лат. Lupus — «волк»). Это имя носил раннехристианский мученик, и в святцах оно встречалось, хоть и редко. В народной среде имя могло переосмыслиться: «лупить» (бить, колотить) или «луп» (лущёная кора, лыко). Если основа — прозвище Луп, то его могли дать драчуну, человеку с крутым нравом, либо, наоборот, тому, кто занимался обдиркой коры, заготовкой лыка для лаптей. Ремесленная версия правдоподобна для простых сословий: в лесных районах Беларуси и северной Украины лыко было ходовым товаром.

Географически фамилия Лупко распространена в основном на западе и юго-западе: в Беларуси (особенно Гродненская и Брестская области), на Украине (Волынь, Житомирщина) и в приграничных с ними областях России. В центральной России она редка, что подтверждает её западнорусское происхождение. В польском языке есть фамилия Łupko (с тем же корнем «łupić» — грабить, обдирать), но в русском контексте польское влияние маловероятно — фамилия сформировалась в среде православных или униатов.

Интересная деталь: у фамилии нет «дворянского» суффикса -ов/-ев, который в Российской империи часто получали при переходе в официальные документы. Лупко осталась в «простой» форме, что говорит о крестьянском или мещанском корне. В ревизских сказках XIX века носители фамилии чаще всего числились государственными крестьянами или однодворцами южных губерний.

Версия с именем Лупа (от лат. «волк») — самая надёжная, хотя и не единственная. Она объясняет и суффикс, и редкую встречаемость: имя было нечастым, поэтому и фамилия не стала массовой. Прозвищное происхождение от «лупить» тоже возможно, но для него фамилия должна была бы звучать как Лупкин или Лупин — с другим суффиксом. Лупко же чётко указывает на имя или прозвище, а не на действие.