Фамилия Лупой — редкий случай, когда окончание указывает на происхождение точнее, чем корень. Форма на «-ой» — это застывшее окончание краткого прилагательного мужского рода в именительном падеже. В русской ономастике такие фамилии почти всегда восходят к прозвищу: человека называли не по отцу (как в случае с «-ов» или «-ин»), а по его собственному качеству. Лупой — это тот, кого прозвали Лу́пым.

Что могло значить это прозвище? В русских говорах слово «лупой» (или «лупый») имело два основных значения. Первое — «слепой» или «плохо видящий», от глагола «лупить» в смысле «таращить глаза»: лупоглазый человек, который щурится или смотрит в упор, не моргая. Второе — «ободранный», «лишённый коры», от того же «лупить» (сдирать кожуру, кору). Прозвище Лу́пой могли дать либо подслеповатому крестьянину, либо человеку с грубой, потрескавшейся кожей, либо — в переносном смысле — «ободранному» бедняку.

Интересно, что фамилия Лупой почти не встречается в центральных областях России, зато заметна на юге и юго-западе — в Курской, Белгородской, Воронежской областях, а также на Украине. Там слово «лупий» (лупый) бытовало в значении «лупоглазый» или «вылупленный». Украинский след подтверждается и тем, что в украинском языке прилагательные на «-ий» (лупий) при переносе в русскую паспортную систему часто записывали по-русски как «-ой»: Лупой вместо Лупий.

Есть и более прозаичная версия: фамилия могла образоваться от имени Лупа, уменьшительной формы от Лукиан или Лупп (лат. lupus — «волк»). Но тогда мы бы ждали фамилию Лупин или Лупов. Форма Лупой жёстко привязана к прозвищу, а не к имени.

Сравните с однокоренными фамилиями: Лупанов (от «лупан» — тот, кто лупит, бьёт), Лупачёв (от «лупач» — драчун), Лупин. Лупой стоит особняком — это не «чей-то», а «какой». Таких фамилий в русском языке немного: Толстой, Босой, Косой, Грязной. И все они — прямые характеристики человека. Предок носителя фамилии Лупой, скорее всего, получил своё прозвище за особенность внешности или поведения, и это прозвище закрепилось за родом без изменений.