Фамилия Лупин в своей основе восходит к церковному имени Лупп (или просторечной форме Лупа). Латинское слово lupus переводится как «волк», так что в прямом значении фамилия означает «волчий» — указание на то, что предок носил имя-оберег, распространённое в раннехристианской традиции.

Суффикс -ин указывает на модель образования от имён или прозвищ, оканчивающихся на -а/-я: «чей?» — Лупин, то есть сын или потомок Лупы. Это типичная древнерусская патронимическая конструкция, которая закрепилась в качестве фамилии.

Помимо имени, существует и прозвищная версия — менее вероятная, но не лишённая оснований. Корень «луп-» в живой речи мог означать нечто, связанное с лупить (бить, сдирать). В таком случае прозвище Лупа могли дать буяну, забияке или человеку с отменным аппетитом. Ещё один смысловой оттенок — от прилагательного «лупастый» (глазастый, часто моргающий). Здесь прозвище могло указывать на внешнюю особенность.

В исторических документах встречается упоминание князя Лупы Данило Васильевича Звенигородского (начало XVI века) — пример того, что основа «Лупа» бытовала даже в княжеской среде, хотя впоследствии фамилия Лупин закрепилась в основном в крестьянской и мещанской среде центральной России.

Таким образом, фамилия Лупин имеет два равноправных истолкования: либо от имени-оберега со значением «волк», либо от прозвища, данного по характеру или внешности.