Фамилия Лупынин образована по стандартной русской модели с суффиксом -ин, который указывает на принадлежность: «чей?» — «сын Лупыни». Основа здесь — прозвище или нецерковное имя Лупыня. Что оно означало — вопрос, на который нет одного ответа, но есть несколько правдоподобных версий.

Самая вероятная связь — с глаголом «лупить»: бить, сечь, а также лущить, сдирать кору. Лупыней могли прозвать драчуна, задиру или, напротив, человека, который занимался лущением — например, обрабатывал лыко или драл кору для лаптей и мочала. В северных и центральных говорах «лупыня» — это ещё и человек с выпученными, «вылупленными» глазами, отсюда прозвище могло перейти на того, кто таращится или имеет пучеглазый взгляд. Менее убедительна, но возможна связь с «лупой» — кожным заболеванием или струпьями, но эта версия слабее, так как слово «лупа» в таком значении узко диалектное.

Суффикс -ин в фамилиях на Руси крестьян и посадских людей — один из самых частых. В отличие от дворянских фамилий на -ов/-ев, которые могли указывать на вотчину, -ин чаще привязывал человека к отцу или прямому предку-прозвищу. Лупынин — фамилия, которая почти не встречается в старых боярских списках, зато её можно найти в переписях крестьян и однодворцев южных уездов России, особенно в бывшей Тульской и Рязанской губерниях. Там слово «лупыня» в значении «драчун» или «лудильщик» бытовало активно.

Однокоренные фамилии — Лупин, Лупанов, Лупырев — построены от тех же корней, но с разными суффиксами. Лупынин выделяется тем, что основа на -ыня (Лупыня) — редкая, она характерна для прозвищ с экспрессивной, часто сниженной окраской. То есть предок носителя фамилии был человеком заметным, возможно, неспокойным или занимавшимся грубой работой. Никаких документальных свидетельств о дворянском происхождении Лупыниных нет, фамилия осталась в основном в крестьянской и мещанской среде.