Фамилия Лупинина — женская форма, а мужская, Лупинин, образована по типичной русской модели с суффиксом -ин. Этот суффикс указывает на принадлежность: в основе фамилии лежит прозвище или имя, которое носил предок, а сама фамилия отвечает на вопрос «чей?» — то есть «сын (или дочь) Лупины».

Сама основа — Лупина — скорее всего, прозвище. В славянской ономастике корень «луп-» многозначен. Самое прямое значение — «лупить», то есть бить, колотить. Прозвище Лупа или Лупина могли дать человеку драчливому, резкому в обращении, либо тому, кто «лупил» кожу, кору — например, кожевнику или бондарю. В северных и сибирских говорах «лупить» означало также «быстро бежать», «улепётывать», так что прозвище могло закрепиться за непоседой или торопыгой.

Другая версия, менее очевидная на первый взгляд, но лингвистически правдоподобная: основа может восходить к диалектному слову «лупень» — так в псковских и тверских говорах называли ободранную берёзовую кору или лыко. В этом случае прозвище Лупина давали тому, кто занимался заготовкой лыка или драл кору для хозяйственных нужд — ремесло распространённое в лесных регионах.

Нельзя исключать и связь с личным именем. В дохристианской традиции у славян встречалось имя Лупа, которое фиксируется в древнерусских источниках. Оно могло быть охранительным — чтобы ребёнка «не лупили» злые силы, или же, наоборот, отражало желаемую черту характера. Христианское имя Лука (от лат. lux — «свет») в народном произношении иногда давало формы вроде Лупа, Лупка, но это скорее исключение.

Именования, образованные по той же модели, что и фамилия Лупинина, широко представлены в ономастике восточных, западных и южных славян. Славянские фамилии возникали от личного прозвища или от имени (христианского или языческого). В данном случае суффикс -ин однозначно указывает на русское происхождение — у поляков, чехов или болгар аналогичная фамилия звучала бы иначе.

Географически фамилия Лупинин исторически тяготеет к центральным и северо-западным областям России. В переписных книгах XVII–XVIII веков встречаются крестьяне и посадские люди с такой фамилией в Новгородской и Вологодской губерниях — как раз в зоне бытования говоров, где слово «лупить» и его производные были в ходу. Сословно предки Лупининых — скорее всего, крестьяне или ремесленники, поскольку фамилии на -ин у дворянства редки и обычно образованы от имён, а не от прозвищ с бытовым значением.