Основой фамилии Лупина послужило церковное имя Лупп. Имя Лупа представляет собой производную форму канонического мужского имени Луп (или Лупп), которое в переводе с латинского означает «волк». Скорее всего, основатель рода Лупиных был человеком из простого сословия. Согласно другой, менее правдоподобной версии, фамилия Лупина могла произойти от прозвища Лупа, образованного от корня «луп-». Следовательно, основатель рода Лупиных мог быть буяном и забиякой или человеком с хорошим аппетитом. Также не исключена связь прозвища Лупа с просторечным прилагательным «лупастый», то есть «глазастый» или «часто моргающий глазами». Веселовского записан князь Лупа Данило Васильевич Звенигородский (начало XVI век). Таким образом, потомок человека, обладающего именем или прозвищем Лупа, со временем получил фамилию Лупина.