Фамилия Лупич образована по распространённой восточнославянской модели от прозвища Лупа с помощью патронимического суффикса -ич, который указывает на принадлежность к роду: «сын Лупы». Суффикс -ич в русских фамилиях встречается реже, чем -ов или -ин, и чаще характерен для белорусской и западнорусской традиции, что может указывать на географическое происхождение рода — с территории современных Беларуси, Смоленщины или Брянщины.

Само прозвище Лупа многозначно. По одной из версий, оно связано с глаголом «лупить» — «очищать от шелухи, кожуры», «сдирать кору». В этом случае прозвище могло закрепиться за человеком, чьё ремесло было связано с таким занятием: например, за дральщиком лыка (коры липы), из которого плели лапти и делали кузова, или за кожевником, выделывавшим шкуры. Не исключено и занятие по очистке зерна — просеивание или обдирка крупы. В украинском языке есть слово «лупий» — «процентщик, ростовщик», что даёт ещё одну профессиональную трактовку: Лупа мог быть человеком, дававшим деньги в рост.

Существует и версия, возводящая прозвище к крестильному имени Луп. Это имя латинского происхождения (Lupus — «волк») и означает «волчий норов». В святцах оно встречается редко, но могло бытовать в простонародной форме Лупа. Однако гипотеза о происхождении напрямую от нарицательного прозвища выглядит правдоподобнее: прозвища в крестьянской среде часто вытесняли редкие календарные имена. Так или иначе, прозвище Лупа закрепилось за человеком как основное бытовое именование, а его дети и внуки стали писаться Лупичами — то есть «те, кто из рода Лупы».