Фамилия Лупеш — это, скорее всего, не самостоятельное образование, а фонетический вариант более распространенной фамилии Лупиш. Такая замена «и» на «е» (так называемое «яканье» или «еканье») типична для южнорусских и белорусских говоров. Выходит, что у обеих фамилий общая основа, а разница в написании — следствие местного произношения.

Сама фамилия Лупиш строится по модели, характерной для украинской и польской ономастики: суффикс -иш указывает либо на «сына» (как уменьшительная форма), либо на обладателя признака. В основе лежит имя или прозвище Лупиш, а у него, в свою очередь, два возможных источника.

Первая версия — церковная. Имя Лупиш могло быть производной формой от канонического имени Лупп. Оно восходит к латинскому lupus — «волк». Покровитель имени — мученик Лупп, слуга святого Дмитрия Солунского. Согласно житию, Лупп омочил свою одежду в крови убитого хозяина и взял его перстень, после чего разбивал языческих идолов, за что и был казнен при императоре Максимилиане Галерии (дни памяти — 23 августа и 26 октября). Имя Лупп, хоть и редкое, на русской почве давало уменьшительные формы вроде Лупа, Лупик, Лупиш.

Вторая версия — бытовая, и она выглядит не менее правдоподобно. Глагол «лупить» в русских говорах означал не только «бить», но и «сдирать кору», «очищать от шелухи», «обдирать шкуру». Прозвище Лупиш могли дать человеку по роду занятий: лыкодёру, который заготавливал лыко для лаптей и коробов, кожевнику, сдиравшему шкуры с животных, или тому, кто занимался очисткой зерна. Такие профессиональные прозвища были очень живучи и легко переходили в фамилии. Таким образом, человек по прозвищу Лупиш дал начало фамилии, которая в произношении его потомков зазвучала как Лупеш.