Фамилия Лупуленко образована от имени или прозвища Луп. В её основе лежит латинское слово lupus — «волк». По другой версии, источник — румынское lup с тем же значением. В древности имя, повторяющее название зверя, давали ребёнку, чтобы природа приняла его как своего и передала ему качества волка: силу, свободолюбие, твёрдость характера.

Словообразовательная модель фамилии указывает на два этапа её бытования. Сначала, скорее всего, возникла румынская или молдавская фамилия Лупул — на это указывает характерный суффикс -ул. Затем, после переселения носителей на украинские земли, к основе добавился типично украинский патронимический суффикс -енко, означающий «сын» или «потомок». Так Лупул превратился в Лупуленко — «сын Лупула».

Фамилия Лупуленко относится к распространённому типу украинских фамилий, образованных от личных имён и прозвищ. В отличие от русских фамилий на -ов/-ев или -ин, украинский суффикс -енко в XVI–XVII веках активно использовался в казацкой среде и среди крестьянства Поднепровья. Поэтому можно предположить, что предки носителей фамилии Лупуленко жили на территории современной Центральной или Восточной Украины, куда переселились из Молдавии или Румынии.

Встречаются также родственные фамилии — Лупул, Лупу, Лупов, Лупашко. Все они восходят к одному корню, но различаются по способу образования и региону бытования. Фамилия Лупуленко — одна из немногих, где сохранилась память сразу о двух культурных традициях: румынской основе и украинской модели фамилии.