Фамилия Лупулов образована от прозвища или имени Лупул, и её разбор не укладывается в привычную славянскую схему. В русских фамилиях на -ов основа почти всегда восходит к полному церковному или народному имени (Петр — Петров, Иван — Иванов). Здесь же корень «лупул» — это латинское lupus, то есть «волк». В румынском и молдавском языках слово lup (волк) дало множество фамилий: Лупу, Лупан, Лупеску. Форма Лупул — это архаичный или диалектный вариант с определённым артиклем, который в молдавской ономастике означает «тот самый волк» или просто «волк». Соответственно, Лупулов — это русифицированная версия: к молдавской основе приставили русский патронимический суффикс -ов, характерный для фамилий крестьян и мещан, переселившихся в центральные губернии или на казачьи земли.

Вероятнее всего, предок носителя фамилии был выходцем из Молдавии или Бессарабии, где фамилии на -у/-ул традиционны. В XIX веке, при интеграции этих территорий в Российскую империю, многие молдавские фамилии получили русские окончания для унификации документов. Лупулов — один из таких случаев. Реже можно встретить версию, что Лупул — это прозвище, данное русскому человеку за волчью повадку или внешность, но это менее правдоподобно: прозвище «Волк» в русской среде давало бы фамилию Волков, а не Лупулов.

Географически фамилия тяготеет к югу России: к Ростовской области, Краснодарскому краю, а также к Молдавии и Приднестровью. Встречается и у донских казаков, среди которых было много переселенцев из Молдавии. Сословно — скорее всего, крестьянское или мещанское, без дворянских корней. В дореволюционных метрических книгах Лупуловы фиксируются как государственные крестьяне, реже — как казаки. Со временем фамилия полностью обрусела, и сегодня её носители часто уже не помнят о молдавском происхождении основы.