Фамилия Лупулишена — редкий случай, когда географический отпечаток ставит точку в спорах о происхождении. Она почти наверняка молдавская или румынская, и её основа лежит не в русском, а в восточнороманском языке. Корень — «лупул» (lupul), что означает «волк». В румынском определённый артикль -ul прирастает к слову, и «лупул» — это уже не просто «волк», а «тот самый волк», конкретный зверь. Отсюда пошли фамилии Лупу, Лупулеску, Лупан и, с добавлением суффикса, — Лупулишена.

Суффикс -ишена (-ișena) в данном случае — не русский, а молдавский вариант фамильного окончания, характерный для северных и центральных районов Молдавии и прилегающих областей Украины (Черновицкая, Одесская области). Он указывает на принадлежность: «Лупулишена» буквально значит «из рода Лупула» или «принадлежащая к семье Лупу». Форма женского рода в окончании -а не должна смущать: в молдавской и румынской традиции фамилии часто не склоняются по родам, но в русской записи закрепилось окончание -а, как у многих фамилий на -ица, -иша. То есть носитель может быть мужчиной, а фамилия звучит как «Лупулишена», а не «Лупулишен».

Версия о славянском происхождении от «лупить» или «лупленый» маловероятна: для таких основ характерны суффиксы -ов, -ев, -ин (Лупилин, Лупанов), а не редкий -ишена. В русских говорах слово «лупулишена» не встречается, а вот в молдавских микротопонимах (названиях урочищ, родников) «Лупул» — частый элемент. Предки носителей фамилии, скорее всего, жили в селе, где прозвище «Лупул» (Волк) дали одному из основателей рода, а потомков стали называть «лупулишены» — «те, кто от Волка». Это типичная для Карпато-Днестровского региона патронимическая модель, которая в русских метриках XIX века записывалась на слух, отсюда и закрепившееся окончание -а.

Сословно фамилия не даёт подсказок: её могли носить и крестьяне, и казаки, и мелкие бояре (рэзеши) — в Молдавии фамилии на -ишена не были привилегией знати. Сегодня Лупулишена остаётся крайне редкой: основное число носителей сосредоточено на границе Украины и Молдавии, единичные семьи — в Румынии и среди диаспор.