Фамилия Лусинин — одна из тех, что образована от прозвища с помощью простого и распространённого суффикса -ин. Этот суффикс в русских фамилиях указывает на принадлежность: Лусинин буквально означает «сын Лусини» или «человек из рода Лусини». В основе лежит прозвище Лусиня.

Само прозвище Лусиня, скорее всего, связано с глаголом «луснути» — «лускать, лузгать», то есть щёлкать семечки или орехи, очищать их от скорлупы. В переносном смысле на юге России и в Украине «лузгать» могло означать «сурово бранить, ругать», а «луснути» — «ударить». Поэтому прозвище могло закрепиться за человеком с жёстким, резким характером, либо за тем, кто любил «щелкать» словами, то есть браниться. Есть и другая, более бытовая версия: «луснуть» в некоторых говорах значило «прогореть, разориться». Тогда прогоревший торговец или неудачливый купец получал прозвище Лусиня — как напоминание о том, что его дело «луснуло», лопнуло.

Какая из версий правдоподобнее — сказать сложно, но обе не противоречат духу народных прозвищ, которые часто давались по яркой черте характера или по жизненному случаю. Суффикс -ин указывает на то, что фамилия сформировалась в среде, где было принято называть людей по отцу или главе семьи: «Чей будешь? — Лусинин». Такая модель типична для северных и центральных областей России, а также для части украинских земель.

Фамилия редкая, в дореволюционных справочниках почти не встречается, что говорит о её локальном бытовании. Возможно, она сохранилась в нескольких разрозненных родах, не связанных общим предком, а возникших независимо в разных местах. В словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) эта фамилия не упоминается, что неудивительно: многие прозвищные фамилии на -ин остались за рамками академических описаний, но от этого не перестали быть подлинной частью русской ономастики.