Фамилия Лусинина — женская форма, образованная от мужской Лусинин. Сама же мужская фамилия, Лусинин, построена по русской модели на -ин, что указывает на принадлежность к предку, которого звали Лусиня. Это уменьшительно-ласкательная форма от крестильного имени Лука (через вариант Луся). Имя Лука, в свою очередь, восходит к латинскому lux — «свет», и в народной этимологии его связывали со словом «лук» (растение), что давало множество производных прозвищ.

Корень фамилии необычен тем, что он не от «лук» (оружие) и не от «лукавый», а от личного имени. Уменьшительная форма Лусиня — редкий вариант, типичный для северных и центральных говоров, где окончание -ня в прозвищах и именах (как, например, Кузя, Вася, Петя) было распространено. Таким образом, фамилия Лусинин означает «сын Лусини» или «потомок Лусини».

Встречаются также варианты с ударением на второй слог — Луси́нин, что может указывать на происхождение от прозвища Луси́на, но это менее вероятно: суффикс -ин чаще присоединяется к основам на -а, а не на -и. Фамилия не относится к числу дворянских или старинных княжеских: она крестьянская или мещанская, её носители — люди, чьи предки были записаны по отчеству или прозвищу в документах XVII-XIX веков. Географически фамилия встречается в Вологодской, Архангельской областях и в Сибири, куда переселялись северяне.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями — Лукин, Луканин, Лукинский, — то Лусинин стоит особняком: он не от полного имени, а от редкой ласкательной формы, что делает его более «домашним» и личным. В словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) такая модель описана как типичная для прозвищ, но сам корень «Лусиня» нечастый, и это придаёт фамилии уникальность.