Фамилия Лузин образована от прозвища Луза. Самая убедительная версия связывает его с диалектным словом «лузан» — так в пермских и сибирских говорах называли короткую безрукавную рубаху из войлока, сукна или холста. Лесники надевали её поверх одежды для защиты от холода и сырости. Выходит, что Лузой могли прозвать либо портного, который шил такую одежду, либо самого лесника, который её постоянно носил.

Есть и другая гипотеза — от белорусского глагола «лузаць». В этом случае прозвище могло закрепиться за человеком настойчивым и рассудительным, который умел добраться до сути дела. Версия с одеждой выглядит правдоподобнее хотя бы потому, что «лузан» — слово с чёткой географической привязкой, а прозвища по роду занятий или характерной детали одежды встречаются в русских фамилиях постоянно.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Лузин — «сын Лузы» или «человек из рода Лузы». По модели образования фамилия типична для северорусских и сибирских регионов, где прозвищные формы на -а были особенно распространены. Сравните с однокоренными фамилиями — Лузанов, Лузанкин, — но Лузин стоит особняком: в ней основа короче, а суффикс ставит фамилию в один ряд с такими, как Кожин или Шубин, где прозвище тоже образовано от предмета одежды.

Никаких документальных подтверждений о дворянском происхождении Лузиных нет — фамилия скорее крестьянская или мещанская, что вполне согласуется с бытовым характером прозвища.