Фамилия Лузинский образована по продуктивной модели с суффиксом -ский, который в русской ономастике чаще всего указывает на принадлежность к географическому объекту — местности, селу или усадьбе. Такие фамилии обычно получали дворяне по названию своего поместья или выходцы из определённой местности. Основа «Лузин-» восходит к топониму: в России и сопредельных странах встречаются населённые пункты с названием Лузино, Лузинская, Лузинский. Например, в Кировской области есть посёлок Лузино, в Пермском крае — деревня Лузинская. Следовательно, первый носитель фамилии мог быть либо помещиком, владевшим таким имением, либо крестьянином или мещанином, переселившимся оттуда и получившим прозвание по месту прежнего жительства.

Менее вероятна, но возможна версия происхождения от личного имени или прозвища. В говорах слово «луза» означало «лужа», «болотистое место», а «лузить» — «хлестать», «пить жадно». Прозвище Лузя могли дать человеку, живущему у болота, или тому, кто отличался неумеренностью в питье. Однако суффикс -ский для таких прозвищ нехарактерен: фамилии от прозвищ чаще образуются с помощью -ов/-ев, -ин. Поэтому топонимическое объяснение надёжнее.

Интересная деталь: в польском языке есть фамилия Łuziński, которая могла попасть в русскую среду через шляхту или униатское духовенство. Если предки Лузинских были католиками или греко-католиками, корень мог быть связан с польским «łuza» — «щель», «зазор», что дало бы прозвище человеку с узким лицом или хитровану. Но в русском контексте эта версия менее распространена.

Сословный состав носителей фамилии был смешанным. В XIX веке Лузинские встречались и среди потомственных дворян (например, в Полтавской губернии), и среди мещан, и среди духовенства. Фамилия не редкая, но и не массовая: по переписям начала XX века она чаще фиксировалась в центральных и южных губерниях Европейской России, а также в Сибири, куда переселенцы приносили свои топонимические прозвания.