Фамилия Лузенко образована по продуктивной восточнославянской модели от личного имени или прозвища с основой «Луз-» и уменьшительного суффикса «-енк-», который в украинской и южнорусской традиции указывал на потомка: Лузенко — буквально «сын (или потомок) Лузя». Такая модель особенно характерна для Левобережной Украины и юга России, где фамилии на -енко (Шевченко, Коваленко) стали массовыми уже в XVII–XVIII веках.

Основа «Луз-» восходит к нецерковному имени или прозвищу Лузь. В народной речи словом «луз» или «лузь» называли лужу, топкое место, заливной луг. Прозвище Лузь могли дать человеку, жившему у болота, на сырой низине, либо тому, кто постоянно ходил в грязной обуви — промокал до нитки. В ономастике есть и другая версия: связь с диалектным «лузнуть» — ударить, стегнуть. В таком случае Лузь — прозвище задиры или драчуна.

Менее вероятно, но не исключено, что имя Лузь — сокращённая форма от крестильного имени Лука (как Лузо, Лузя). Однако в украинской традиции уменьшительные формы от Луки обычно давали фамилии Лукашенко, Луценко, а Лузенко — более редкий и локальный вариант, что говорит в пользу прозвищного происхождения.

Социально фамилия не была закреплена за дворянством или духовенством. Типичные носители Лузенко — крестьяне и казаки Черниговщины, Полтавщины, Харьковщины. В метрических книгах XIX века фамилия встречается в основном в слобожанских и малороссийских губерниях, что подтверждает её народный, а не книжный характер. Позднее, с миграциями, Лузенко расселились по всей Украине и югу России, но наибольшая плотность сохраняется в Черниговской и Сумской областях.