Фамилия Лужбинин — редкий пример, когда за основу взято не нарицательное слово, а конкретный топоним, причём с неочевидной, возможно, дославянской этимологией. В её основе лежит название реки Лужба, протекающей в бассейне верхней Томи, и одноимённого посёлка на ней. Словообразовательная цепочка выглядит так: от названия местности образовали прозвище Лужба (так могли назвать выходца оттуда), от него — отчество второй ступени Лужбин (сын Лужбы), а уже от него — фамилию Лужбинин (внук или потомок Лужбина). Формант -ин здесь стандартен для русских фамилий, указывающих на принадлежность: «чей?» — Лужбинин.

Этимология самого гидронима Лужба достоверно не установлена. Наиболее аргументированная версия связывает его с южносамодийскими языками, где «лоозы» означает «чёрт» или «чертовый», а «бу» — «река». Таким образом, Лужба могла переводиться как «чертова река» — прозвище, данное, вероятно, из-за сурового нрава или труднодоступности. Эта гипотеза не противоречит географии: верховья Томи — зона древнего расселения самодийских народов, чьи названия рек впоследствии были усвоены славянскими переселенцами.

В отличие от фамилий, образованных от прозвищ по профессии или внешности, Лужбинины напрямую привязаны к месту. Это значит, что родоначальник, скорее всего, был выходцем из района реки Лужба и получил прозвище по месту прежнего жительства. Судя по модели образования (суффикс -ин), фамилия укрепилась в русской среде, вероятно, не ранее XVI–XVII веков, когда отчества на -ин стали массово закрепляться как наследственные фамилии.

Фамилия очень редкая. Её носители, если исходить из географии основы, могут иметь корни в Сибири (Кемеровская область, Хакасия). О точном времени возникновения и социальном статусе первых Лужбининых данных нет, но сама фамилия — ценный памятник, сохранивший в себе следы сложного этнического и языкового прошлого Сибири.