Фамилия Лысенин образована по одной из самых простых и прозрачных моделей русского именослова: от прозвища или нецерковного имени Лысена через притяжательный суффикс -ин, указывающий на принадлежность («чей?» — сын Лысены). В основе лежит прилагательное «лысый». Так могли прозвать человека, рано потерявшего волосы, либо того, кто брил голову по обычаю или обету. В русских говорах у слова «лысый» были и переносные значения: так называли бедного, «голого» человека, а также хитрого, себе на уме. Поэтому прозвище Лысена могло относиться не столько к внешности, сколько к характеру или социальному положению.

Словообразовательная модель «основа на -а (Лысена) + суффикс -ин» характерна для фамилий, возникших в северных и центральных областях России, а также в Поволжье. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще образовывались от основ на согласный, -ин типичен для основ на -а/-я. Само имя Лысена — не каноническое, а мирское, то есть данное в быту помимо крестильного имени. Такие имена были распространены на Руси вплоть до XVII–XVIII веков и не несли негативного оттенка, хотя современному уху могут казаться обидными.

Интересно, что фамилия Лысенин стоит в одном ряду с более частыми Лысенко (украинская модель) и Лысов. Но суффикс -ин указывает на великорусское происхождение и на то, что фамилия закрепилась в форме родительного падежа от уменьшительного или ласкательного имени. В документах XVII века встречаются крестьяне и посадские люди с прозвищем Лысена, что подтверждает реальность такого именования.

Географически фамилия Лысенин не принадлежит к числу сверхраспространённых, но встречается в разных регионах России, особенно в Курской, Орловской, Тамбовской и Рязанской областях. В советских телефонных справочниках и списках участников войны носители фамилии фиксируются как в центральной России, так и на Урале. Это говорит о том, что фамилия не закрепилась за одним узким ареалом, а разошлась с переселенцами.

В сословном отношении Лысенины могли быть крестьянами, реже — мещанами или однодворцами. Дворянских родов с этой фамилией в «Бархатной книге» и «Общем гербовнике» не значится. Фамилия осталась демократичной, без аристократического налёта, что типично для прозвищной основы.