Фамилия Лысенина происходит от прозвища Лысеня. В основе этого прозвища лежит прилагательное «лысый», и первое, что приходит на ум, — отсутствие волос на голове. Однако на Руси «лысым» нередко называли не только по внешнему признаку. В народной речи это слово имело и переносное значение — опытный, бывалый, много повидавший человек. Прозвище Лысеня могло закрепиться за человеком по любой из этих причин, а затем перешло в фамилию по типичной модели: к основе на -я добавился суффикс -ин, указывающий на принадлежность («чей?» — сын Лысени). Так потомок человека с прозвищем Лысеня стал Лысениным.

Фамилия эта — яркий пример «патронимической» модели, самой распространённой в русской ономастике. Суффикс -ин в данном случае оказался более уместным, чем -ов, поскольку основа прозвища оканчивалась на мягкий согласный. Такое образование типично для северных и центральных областей России, где формы на -ин встречаются особенно часто. В отличие от фамилий Лысов или Лысый, которые тоже существуют, Лысенина сохранила уменьшительно-ласкательный или бытовой оттенок исходного прозвища — Лысеня звучало скорее как домашнее, обиходное именование, а не официальное.

Любопытно, что в говорах слово «лысень» могло обозначать не только человека. В некоторых диалектах так называли растение с голым стеблем или даже определённый вид гриба. Но для фамилии более вероятно антропонимическое происхождение: прозвища от физических качеств давали часто и без особой насмешки — скорее как отличительную метку. Таким образом, фамилия Лысенина — не просто указание на внешность предка, а возможный след его житейской мудрости или просто меткое деревенское прозвище, закрепившееся в роду.