Фамилия Мадилюс — редкий случай в русском ономастиконе, и её происхождение лежит за пределами славянских земель. Скорее всего, это литовская или жемайтская фамилия, оформленная по литовской модели. В литовском языке фамилии мужского рода часто заканчиваются на -ус, -ис, -ас, и Мадилюс (Madiulis) — одна из таких форм. Основа «Mad-» может восходить к личному имени Мадас (уменьшительное от Мадонас или от литовского mada — «мода»), либо к прозвищу, связанному с глаголом madyti — «кормить», «питать». В этом случае предок мог быть кормильцем, хлебосольным человеком или заниматься обеспечением едой.

С точки зрения русской адаптации, фамилия Мадилюс сохранила литовское окончание, что говорит о сравнительно позднем попадании в русскоязычную среду — скорее всего, в XIX–XX веках, когда шёл активный обмен населением между западными губерниями Российской империи. Носители фамилии могли быть выходцами из Ковенской, Виленской или Сувалкской губерний. В метрических книгах и ревизских сказках эта фамилия встречается редко, что подтверждает её локальный характер.

Суффикс -юс (-ulis) в литовских фамилиях часто указывает на уменьшительно-ласкательную форму, то есть Мадилюс могло быть прозвищем младшего сына или человека небольшого роста, либо просто неформальным именем, которое закрепилось за родом. Если сравнивать с однокоренными вариантами, то в Литве встречаются фамилии Мадас, Мадаускас, Маджелис, но Мадилюс стоит особняком — возможно, это результат диалектного произношения или описки при записи.

География фамилии сегодня неширокая: единичные носители фиксируются в Литве, Латвии, а также среди потомков литовских переселенцев в России (Калининградская область, Сибирь). В дореволюционных источниках фамилия почти не прослеживается, что делает её трудной для точной этимологической привязки. Вторая, менее вероятная версия — искусственное происхождение: фамилия могла быть образована в советское время от аббревиатуры или искажения, но это предположение не находит серьёзных подтверждений.