Фамилия Малисин — редкий случай, где на первый взгляд прозрачная основа оборачивается несколькими версиями. Внешне фамилия выглядит как типичная «матронимическая» (по материнской линии) или образованная от прозвища с суффиксом -ин, который в русских фамилиях указывает на принадлежность: «чей?» — Малисин, то есть сын или потомок Малисы.

Но кого могли звать Малисой? Тут возможны два пути. Первый — женское имя Малиса, крайне редкое, но встречавшееся в южнославянских и западнорусских говорах как форма имени Мелания (в просторечии Малания, Меланья). Второй, более вероятный — прозвище Малиса от диалектного слова «малиса» (или «малис»), которое в псковских и тверских говорах означало «небольшой, малорослый человек» или «ласковый, милый» (от общеславянского корня *mal- «малый»). Суффикс -ис- в прозвище — редкий для русской антропонимии, он скорее характерен для польской или белорусской традиции (ср. Малис, Малиса), что указывает на западное происхождение фамилии.

Модель образования типична для крестьянских и мещанских фамилий центральной России и Беларуси: отчество или прозвище отца (в данном случае — матери) с суффиксом -ин закреплялось за детьми. Встречается фамилия в основном на границе Смоленской, Брянской областей и восточной Беларуси — в регионах, где долго сохранялись диалектные формы имён и прозвищ.

Третья, менее правдоподобная версия — связь с названием ягоды малина (через форму «малиса» как вариант «малица»). Но для фамилий от названий растений типичны суффиксы -ов/-ев (Малинов), а не -ин, поэтому эта гипотеза слабая.

Социальный состав носителей Малисиных — по переписям XIX века преимущественно государственные крестьяне и однодворцы, что подтверждает бытовое, а не книжное происхождение. Известных исторических личностей с этой фамилией нет — она осталась в узком кругу семей, не попав в дворянские родословные книги.